Психоиммунология шизофрении

      

               В 1937 г. германский психоневролог Lehmann-Facius предположил, что в основе этиологии шизофрении лежат аутоиммунные процессы.  Это предположение подтвердилось рядом клинических исследований, проведенных как на больных  шизофренией, так и на пациентах, страдающих аутоиммунными заболеваниями. Обе категории заболеваний начинались чаще всего в подростковом возрасте или юношеском возрасте,  были вызваны психосоциальными факторами  (острый или чаще хронический стресс) , наркоманией, инфекцией  или даже  физическими травмами. В обоих случаях, наблюдалась вариабельность симптоматики часто с эпизодами острой фазы и последующей ремиссией в определенным  дефицитом  тех или иных функций ( когнитивных, иммунной системы, эндокринных) , который сравнительно стойко сохранялся  в дальнейшем.  Как известно, аналогичные   симптомы можно наблюдать при острых и хронических (вирусных) инфекциях. Некторые авторы первой половины ХХ века указывали на наличие признаков шизофрении у жертв гриппа пандемии, которая была зафиксирована после окончания первой мировой войны. Кроме того, известна дискуссия о связи вирусных инфекций во время второго триместра беременности и последующим развитием шизофрении. Можно полагать, что вирусный контакт с крайне «незрелой» иммунной системой приводит к иммунологическим нарушениям. Эти наблюдения привели к гипотезе инфекционной/аутоиммунной этиологии шизофрении, согласно которой, вирус,а  возможно ретровирус, вызывает структурно - функциональное повреждение головного мозга, что в конечном итоге приводит к развитию шизофренического психоза (Кирх, 1993).  Другая гипотеза предполагает, что в начале контакта с плодом вирус повреждает вызывает незрелую иммунную систему плода, что , впоследствии приводит к аутоименной патологии.

Антитела против нейротропных вирусов

                Исследования шизофрении, проходившие на протяжении многих лет, включали оценку роли в ее генезе некторых  нейротропных вирусов. Большинстве исследований были сосредоточена на разновидностях герпеса. Были обнаружены антитела против вируса простого герпеса в спинномозговой жидкости 16% наблюдаемых пациентов с шизофренией. Также были выявлен повышенный уровень этого вируса в сыворотке крови 32% исследованных пациентов с шизофренией. Повышенное соотношение антител в сыворотке свидетельствовало об их выработке в ответ на повреждение определенных структур мозга. Была отмечена связь высоких титров антител к простому герпесу и атрофией левой лобной коры, а также обнаружена  показал связь между серологическими признаками герпетической инфекции и когнитивными нарушениями при шизофрении. Потомство матерей с этими антителами были  подвержены повышенному риску развития шизофрении в зрелом возрасте.  С другой стороны многие исследователи не смогли показать увеличение сывороточных титров антител простого герпеса при шизофрении.

               Антитела к цитомегаловирусу были обнаружены у 11% шизофрении. Исследования показали признаки локальной выработки этих антител в головном мозге у 68% пациентов. Однако другие исследования не подтвердили данный факт , не обнаружив изменения в титрах антител. Рядом авторов был отмечен повышенный уровень антител к вирусам Эпштейна-Барр при шизофрении.  Также было зарегистрировано повышение  титров антител к вирусам эпидемического паротита, краснухи и кори, в последнем случае в спинномозговой жидкости они увеличивались на 35%.

Гематоэнцефалический барьер

                     В ряде современных психоиммунологических исследований шизофренией принижается роль и значение гематоэнцефалического барьера.  В то же время известно, что при данном заболевании его проницаемость повышается на 20-30%. У пациентов снижается растворимость межклеточной адгезии молекулы SICAM-1 и чувствительность антигена VLA-4. Рядом исследователей проводилось изучение связей между этой молекулой и полиморфизмом антигена. Различные антитела, например, hsp60, обнаруживаются у 10-62% пациентов с шизофренией. Нахождение данных антител у пациентов с шизофренией говорит о том, что одним из механизмов иммунного патогенеза является повышенная проницаемость гематоэнцефалического барьера, что обеспечивает проникновение Т-клеток для борьбы с воспалительными процессами в  центральной нервной системе. Кроме того, снижение иммунитета способствует распространению инфекционных агентов в ткани мозга, что приводит к его повреждению.

Иммуноглобулины

              Исследования иммуноглобулинов при шизофрении во время ее острой фазы ( рецидива психоза) показали, что в ряде случаев здесь имеет место повышение титров IgM - показателя обострения инфекционного процеса , в то время как IgG стойко повышается после обострения инфекции и остаются после острой фазы психоза. Другие исследования пациентов с шизофренией в острой фазе показывают что среди белков и иммуноглобулинов нет связи и они не являются специфическими маркерами в изменениях иммунной системы. Концентрация IgM и IgG может быть изменена в под влиянием различных факторов , напримре, таких как вирусные инфекции, воспалительный аутоиммунный процесс и стресс.

          Лейкоциты

           Начиная с начала ХХ века исследователи стремились понять роль лейкоцитов в патогенезе шизофрении. Было обнаружено , что при манифестации и обострении психоза наблюдается увеличения количества лейкоцитов. Однако, этот факт был зарегистрирован не всеми исследователями, что , вероятно, было обусловлено фиксацией разных подтипов лейкоцитов.  Изучение Т - хелперов показало что у пациентов с шизофренией наблюдаются, колебание их уровня , аналогичные изменения происходят с Т - супрессорами и естественными киллерами.  Вероятно, исследования лейкоцитов слишком неспецифичны и может быть  чувствительными по отношению к другим факторам патогенеза шизофрении.  Скорее всего, дефект в иммунной системе при шизофрении как-то связан с иммунокомпетентными клетками, которые тем самым влияют на патогенез шизофрении.

           Различные инфекционные заболевания ( вирусные , вероятно, в большей степени, а бактериальные - в меньшей ) , фармакотерапия определенным образом могут влиять на количество и состав иммунокомпетентных клеток. Представляется также перспективным изучение роли провоспалительных и антивоспалительных цитокинов , их функциональной активности и выраженности активации , в патогенезе шизофрении.

  • Клетки микроглии  занимают большую часть коры головного мозга и участвуют в иммунной системе. Стоит отметить, что эти клетки находятся за пределами гематоэнцефалического барьера.

  • В здоровом и активном состоянии мозга эти клетки выполняют трофическую функцию глиальных клеток,  и статус активации нейронов происходит через растворимые медиаторы и межклеточный контакт.

  • В ответ на патологические изменения в головном мозге микроглии активируются. Т.к. микроглия выполняет функцию иммунных клеток то она может реагировать на черепно-мозговую травму, изменения тканей вследствие травмы, что влияет на иммунный ответ организма.

  • Микроглия способна к фагоцитозу и секреции цитокинов.

  • Микроглия участвует в развитии центральной нервной системы и ее ремоделирования.

  • В некоторых патологических состояниях, микроглия может поддерживать хроническое воспаление головного мозга, что приводит к нейронной дисфункции и гибели клеток. Это может происходить из-за того что микроглия способствует включению внеклеточных токсичных веществ (кислорода и азота).

  • Только несколько исследований показали, сосредоточились на роли этих клеток при шизофрении. Недавно в двух посмертных исследованиях было показано, что активность микроглии может наблюдаться у пациентов с шизофренией.  Исследования, проведенные в 2004 г. с помощью ПЭТ показали увеличение активности клеток микроглии у пациентов с шизофрений в префронтальных отделах головного мозга.

  • Эмбрионы матерей с шизофренией могут проявлять признаки повышенной деятельности микроглии.

  • У пожилых людей с шизофренией не выявляются изменения в деятельности микроглии. В то время как ряд других ученых показали признаки микроглиальной дегенерации (сокращение и фрагментация процессов).

  • По сей день не достаточно фактов указывающих на активацию клеток микроглии при шизофрении.  Тем не менее применение ПЭТ является перспективным в изучении этого вопроса, особенно взаимосвязи активации микроглии в зависимости от различных болезненных состояний.

АСТРОГЛИЯ

  • Макроглия (или астроциты) являются основными глиальными клетками в ЦНС и имеют ряд важных физиологических свойств связанных с гомеостазом ЦНС.

  • Регулируют внеклеточную ионную и химическую среду.

  • Они служат в качестве иммунокомпетентных клеток в головном мозге. Участвуют в активации Т-клеток.

  • Астроциты как иммунноэффективные клетки участвуют в процессе воспаления и  иммунной реактивности в головном мозге.

  • Астроциты производят широкий массив хемокинов и цитокинов.

  • Исследования по участью астроцитов в течении шизофрении начались в 1996 г и были начаты с гипотезы «астроциты являются знаком нейродегенерации в головном мозге» (нейродегенеративная гипотеза шизофрении). Ни один из этих исследований не смогли продемонстрировать увеличение числа астроцитов у пациентов с шизофренией.

  • Совсем наоборот исследования показали сокращение глиально фибрилярного кислого белка (GFAP) который иммуноподдерживает астроглию прилегающую к кровеносным сосудам префронтальной коры головного мозга.

  • Ряд исследований также  обнаружили уменьшение GFAP-позитивных астроцитов в 5 слое дорсолатеральной префронтальной коре головного мозга.

  • В сыворотке пациентов с шизофренией были зарегистрированы антитела против мускариновых холинорецепторов астроцитов.

  • Однако все же требуется некоторый маркер, показывающий что такие изменения происходят. Таким маркером может быть S100B Сa2+связывающий белок астроцитов играет важную роль в модуляции пролиферации и дифференцировки нейровнов и глиальных клетов. Он участвует в регуляции клеточного энергетического метаболизма и взаимодействует со многими иммунологическими функциями мозга.

  • Маркер S100B в хроническом течении шизофрении снижен. Однако данный факт нужно использовать осторожно т.к. по сей день не достаточно данных.

  • Другие исследования показывает, что в сыворотке у пациентов с шизофренией обнаруживается высокая концентрация этого маркера. С приемом антипсихотической терапии так же наблюдается увеличение этого маркера. Пациенты с наличием когнитивного дефицита в клинике шизофрении также имели высокие значения по показателям данного маркера.

  • Высокий показатель  этого маркера положительно коррелирует с тяжесть негативных симптомов у пациентов с шизофренией.

  • Дисфункция астроцитов может быть патогенным фактором для шизофрении.

     

     

Please reload